从自体干细胞疗法到“现货型”异体干细胞药品，产业化之路迎来新曙光

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导语 / Introduction

美国著名生物学家乔治·戴利曾说过：“如果20世纪是药物治疗的时代，那么21世纪就是细胞治疗的时代。”

如今21世纪才刚过五分之一，干细胞疗法已经成为极具前景的治疗手段。随着全球的研究者及药企积极推动干细胞临床转化。一个未来趋势也逐渐浮出水面：现货型异体干细胞药品正在超越自体干细胞疗法，成为全球干细胞研究主流。这究竟是何缘由？

本文将基于“自体”干细胞疗法与“现货型”异体干细胞药品的特性及区别，详解为何是“现货型”让干细胞产业化迎来曙光。

1995年的某天，克利夫兰大学医院爱尔兰癌症中心医学部里，15位患者的健康状态正在被密切监测着[1]。他们中上至68岁老人，下至18岁青年，无一不是从恶性血液病中“死里逃生”的幸运儿，也是全球首批接受自体骨髓间充质祖细胞（MPCs）输注的“先行者”。

主导这一切的正是“间充质干细胞之父”—Arnold I.Caplan，实验前一年，Arnold教授连发三文，提出自体MPCs在骨和软骨的组织再生医学方面的非凡前景。次年，他便着手于验证自己的猜想。

△1966年，苏联生物研究员Friedenstein（图左）首次发现了间充质干细胞，然而这个发现在当时并未掀起波澜，直到1991年，Arnold I.Caplan教授（图右）才将其命名为“mesenchymal stem cells”

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尽管这则具有里程碑意义的试验最终仅止步于“可以从癌症患者体内收集MPCs、且经体外扩增后回输给患者无不良反应”上，但随后的事实证明，Arnold教授对间充质干细胞（MSCs）的期望还是过于保守了。

1999年，《Science》首次证明MSCs在体外同时具有向脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞分化的能力[2]，能充当人体组织器官修复的“种子细胞”。其强大的自我更新、分化和增殖能力，让人不禁联想到“万能细胞”—胚胎干细胞（hESC）。2002年，Bartholomew等人又通过对狒狒的实验揭开了MSCs的免疫调节及抗炎特性[3]。

彼时的科学界正在为“hESC是否为生命”而争论不休，有人坚称“胚胎是一种生命形式”，做胚胎研究无异于谋杀，有人则认为14天以内的胚胎根本不具备“人”的属性。而随着各国陆续限制相关研究后，全球的hESC研究几乎陷入了僵局。

△小布什任期内曾两度否决胚胎干细胞法案，并认为胚胎干细胞研究有违人伦

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相较而言，研究从自身取材，没有伦理争议，拥有与hESC相似分化潜能及免疫调节功能的自体MSCs就像是另一条“绝佳道路”。一时间，各国科学家们的研究热情被彻底点燃，自体MSCs也由此登上历史的舞台。

是“疗法”而非“药品”

难以普及的自体干细胞疗法

千禧年以后，全球自体MSCs研究呈指数级增长，它开始出现在组织修复、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、心脑血管疾病等多个研究领域。与之相对的，却是自体MSCs疗法缓慢的上市之路，各国政府对于这种新型医疗手段保持着谨慎的态度，直到2011年，世界才迎来第一个获批上市的自体干细胞疗法。

当年7月1日，韩国食品药品安全部（MFDS）批准FCB-Pharmicell的Hearti Cellgram-AMI上市，这是一款应用自体骨髓间充质干细胞治疗急性心肌梗死的疗法。

事实上，Cellgram-AMI的上市是有附加条件的—Pharmicell需要在6年内向MFDS提交600名患者的临床数据。然而眼看“六年之约”将至，受试者招募却异常迟缓，Pharmicell不得不向MFDS申请将调查人数降到60例。

此后，尽管MFDS将要求缩减至100例，但Pharmicell仍未完成任务，并因此被罚1395万韩元（约合7.35万人民币）。Cellgram的销量也在2020年后迎来断崖式下降（2021年仅占Pharmicell业绩的1%，远低于巅峰期的14%）。

△尽管未完成任务，Hearti Cellgram-AMI仍在2022年被MFDS重新批准为先进生物制药

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Cellgram在市场上“遇冷”是多方面因素共同造成的结果，但随着自体MSCs研究的深入，科研人员与药企也逐渐意识到：自体干细胞疗法的使用场景可能远不如我们想象中完美。

首先，时效性差是无可回避的问题。我们参考Cellgram-AMI的治疗流程：研究人员将在72小时内，从患者自身骨髓采集分离MSCs，并在实验室中培养约4周，最后通过冠状动脉成形术使用。

也就是说，从提出药品需求到最终接受治疗，期间至少相隔28天。如此漫长的制备周期，对于有立刻治疗需求的急性疾病（脊髓损伤或心肌梗塞等）而言是“致命”的缺陷。这极大地缩小了自体MSCs疗法的治疗范围。

其次，自体MSCs疗法取材繁琐，患者依从性较差。

自体干细胞主要来源于患者的骨髓与脂肪组织中，通常需要依靠“骨髓穿刺”和“抽脂手术”获得，我们以程度较轻的抽脂为例，抽脂时需要用一根空心金属管，伸入皮下脂肪层进行抽吸，这些吸脂管直径从1mm到10mm不等，最粗时可能会有小拇指盖那么宽。

△抽脂其实也是一种需要麻醉的外科手术

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光是这根吸脂管就足以让部分患者“望而却步”了，更不用提抽脂过程中医生“简单粗暴”的动作—一边“捣烂”脂肪，一边连血带脂地抽出脂肪组织。

最后，自体MSCs疗法是难以大规模生产的。从自身取材是自体干细胞的优势，却也是“Bug”，它意味着一条生产线只专供于患者一人使用，特殊的使用场景决定了自体干细胞无法作为批量药品流通于市场，从本质上限制了干细胞从技术走向成药的产业化前景。

△图片为自体脂肪干细胞制备的过程，每个病患都将是一个独立的生产线

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综上所述，自体MSCs疗法存在时效性差，取材繁琐，以及无法大规模生产的问题。众多问题“围剿”之下，决定了自体MSCs只能作为治疗手段而非普及大众的标准药物。

“现货型”干细胞药品

让产业化之路迎来曙光

这么看来，干细胞药物产业化之路似乎无法基于自体MSCs形成，然而“同种不同源”的异体MSCs却有望拨开这层迷雾。

在被骨髓移植熏陶多年后，我们本能地以为异体干细胞移植必须进行HLA配型，但MSCs其实是个难得的例外。

2003年，Le Blanc博士发现MSCs具有低免疫原性[4]，即使异体或跨种属使用都不会引起免疫排斥反应。这让科学家早早开始思考异体MSCs的成药可能性。

△HLA是“人体白细胞抗原”的统称，它位于人类6号染色体上，通过流式细胞仪分析，科学家发现：MSCs不表达白细胞抗原HLA-DR，且仅表达可以忽略的HLA-A、HLA-B，这种特性使得MSCs具有低免疫原性

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接下来的时间里，自体MSCs研究与异体MSCs研究几乎是“并行”的，后者临床研究数量甚至一度超过前者(2021年，临床实验中干细胞来源60.3%为异体干细胞，34.1%为自体干细胞[5])。

而也就在世界第一款自体干细胞疗法诞生后不到一年，加拿大卫生部批准了全球首款“现货型”异体MSCs药物Prochymal上市。

有意思的是，该款药物的制作商Osiris Therapeutics，正是由前文提到的Arnold教授创立，从主导全球第一批自体MPCs移植，到研发全球第一款异体MSCs药物，Arnold教授的“180°扭头”并不奇怪。

“现货型”（off-the-shelf）即意味着产品源自于异体，这个词语生动地表现了这类药品的一大特点——“随取随用”。

不同于动辄制备长达4周的自体MSCs疗法。现货型干细胞产品的所有生产程序都是提前进行的。

生产药企会提前从健康供体身上提取MSCs，并通过分离，扩增等步骤将其制备成药，随后这些药品会被放置于仓库冻存，等待患者提取使用。简单概括，现货型干细胞产品就类似于传统药品，是一种“现成药物”。

△自体干细胞疗法与现货型干细胞药物的制备流程对比

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其次，现货型干细胞药品来源广泛，可变废为宝。

MSCs广泛地存在于人体的多种组织器官中，如骨髓、牙髓、脂肪、胎盘、脐带等，但要论更年轻、更原始的MSCs，则非围产期间充质干细胞（脐带、胎盘等）莫属。

而这也是现货型干细胞药品的主要来源，通常而言，这类MSCs的纯度更高，细胞增殖能力、活性更强、免疫原性更低。更重要的是，脐带本是医疗废弃物，采集不会对任何人产生伤害，只是将“废物”有效地转化为“有价值的生物资源”。

最后，现货型干细胞药品能实现批量生产。

支持异体使用，也意味着现货型干细胞药品挣脱了“一对一”的模式，而能被大批量地规范化生产，不但有望突破企业成本困境，助推药品自身的普及化和实现临床的广泛应用，也加速着干细胞药品走向产业化。

△从自体干细胞疗法到“现货型”异体干细胞药物，实现了从“一对一”到“一对多”的转变

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逐一来看，自体MSCs疗法所存在的问题似乎都被一一化解，而现货型干细胞药物所展现的市场潜力也被跨国巨头们瞄准着。

2019年8月，德国拜耳官宣收购BlueRock的“现货型”诱导多能干细胞（iPSC）技术平台，并基于该技术建立了神经病学、心脏病学和免疫学等领域的细胞疗法管线。

△BlueRock的“通用型”诱导性多能干细胞（iPSCs）平台示意图（图片来源：BlueRock官网）

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生物制药企业礼来则是与Sigilon达成了合作开发协议，期望利用改良版的异体干细胞来开发I型糖尿病细胞疗法。

和诺华、天士力有相关项目合作的细胞研究先驱企业—Mesoblast则已研发一款治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病的现货型MSCs药物—Remstemcell - L。今年3月，FDA正式受理了这款药物的生物制品许可（BLA）并予以快速通道指定[6]。

可以肯定的是，如若最终通过审批，Remstemcell - L将成为国际监管界标杆—FDA批准上市的首款“现货型”干细胞药物，而这个结果也将给全球无数的科研团队及药企注入一针“强心剂”，开启现货型干细胞药物的下一个篇章。

机遇与挑战并存

我国现货型干细胞药物上市可期

在过去十余年间，我国的干细胞医疗从模糊、混乱逐步走向规范化、产业化、明确化。这个过程离不开国家政策的支持，一个关键时间点发生在2015年。

国家卫计委、食品药品监督管理总局（CDE）联合制定并发布了两个重磅文件《干细胞临床研究管理办法(试行)》、《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》，标志着我国干细胞治疗研究应用的管理模式开始由“第三类医疗技术”管理向“药物”管理模式转变。

次年，中共中央国务院印发《“健康中国2030”规划纲要》，其中“干细胞与再生医学”被列为国家重大科技项目，细胞医学被提高到了政策层面。

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到2017年底，我国首个干细胞通用标准《干细胞通用要求》正式发布。随后，国家药品监督管理局药品审评中心（CED）开始重新受理干细胞新药临床试验申报。

为鼓励干细胞产业发展，中国的监督管理制度进行了良性创新，即在临床阶段实行“双轨制”——企业既可以按照2015年出台的《干细胞临床研究管理办法》，作为医疗技术向国家卫健委申报医疗机构/项目备案；也可以按照2017年发布的《药物注册管理办法（修订稿）》，作为药品（治疗用生物制品），报国家药监局申请上市。为干细胞临床转化提速。

△2020年8月4日，国家药品监督管理局药品审评中心组织起草了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，以期为药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南。

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时间线来到2021年，国家卫健委明确提出鼓励和支持干细胞、免疫细胞等研究、转化和产业发展，并表示，干细胞、免疫细胞等细胞制剂具有明显的药品属性。国家药品监管部门已经为相关制剂通过药品审批制定配套政策，审批后可以迅速广泛应用，既有利于保障医疗质量安全，又有利于产业化、高质量发展。

△国家卫健委：鼓励和支持干细胞、免疫细胞等研究、转化和产业发展

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政策的“巨变”让我国干细胞发展迎来黄金期，从2018年国家重新受理干细胞新药临床试验申报以来，国内干细胞药物注册量稳步上升，短短四年间，已从2018年的4个（以受理号计）增长至2022年的20项。截止至2023年3月，通过新药临床默示许可（Investigational New Drug，IND）的间充质干细胞药物已达35项。

△在2022年中共中央宣传部举行的“中国这十年”系列主题新闻发布会上，科技部部长王志刚表示：我国干细胞已经取得具有国际影响力的原创成果

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当然，对于细胞疗法这一新兴治疗方式，我国还欠缺统一的行业标准。传统药物的结构和效力都可以严格定义，但干细胞不同，它是“活着”的药物，其细胞活率及细胞生长活性等都会影响到最终的治疗效果。

2021年8月CDE发布的《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则》（征求意见稿）也提到：不同来源干细胞产品的批间质量特性及生物学功能存在差异，因此着重要求干细胞产品批间工艺的稳定性和质量一致性。因此，为保证现货型干细胞药物的安全性、有效性及稳定性，建立一套质量标准和质量控制程序也迫在眉睫。

总的来说，当前国内干细胞成药之路机遇与挑战并存，而伴随着开放的政策，日趋完善的监管制度以及不断创新的科学研究，现货型干细胞的产业化进程将被更大程度地推动，距离中国第一款现货型干细胞药物的上市，相信并不会太远。

写在最后

据国际研究机构GrandViewResearch的研究数据：2020年，全球干细胞市场规模约93.8亿美元。干细胞研究及应用已成为衡量一个国家生命科学与医学发展的重要指标。如今干细胞研究已被列入国家发展战略，继续深耕其中，推动干细胞研究并促进现货型干细胞药物的临床转化，既是我国赶超欧美，建设科技强国的机遇，也将是引领科学进步，造福广大民众的新挑战。

参考资料

[1]Ex vivo expansion and subsequent infusion of human bone marrow-derived stromal progenitor cells (mesenchymal progenitor cells): implications for therapeutic use.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8528172/#affiliation-1

[2]Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. https://doi.org/10.1126/science.284.5411.143

[3]Mesenchymal stem cells suppress lymphocyte proliferation in vitro and prolong skin graft survival in vivo.https://doi.org/10.1016/s0301-472x(01)00769-x

[4]Immunomodulatory effects of fetal and adult mesenchymal stem cells.https://doi.org/10.1080/14653240310003611

[5]Cell therapies in the clinic.https://doi.org/10.1002/btm2.10214.

[6]FDA ACCEPTS MESOBLAST’S RESUBMISSION OF THE BIOLOGIC LICENSE APPLICATION FOR REMESTEMCEL-L IN CHILDREN WITH STEROID-REFRACTORY ACUTE GRAFT VERSUS HOST DISEASE AS A COMPLETE RESPONSE AND SETS GOAL DATE OF AUGUST 2, 2023. https://investorsmedia.mesoblast.com/static-files/d4c97ce2-fcba-4007-be6e-9d5e105a922a

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来源：华夏源行业研究组

审校：咏彤

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